研究微观“交通堵塞”可能对心脏造成的影响

主持人安珀·史密斯: 上州医科大学 in Syracuse, 纽约, invites you to be The Informed Patient, 我们的播客邀请了来自纽约中部唯一的学术医疗中心的专家. 我是主持人，安柏·史密斯.

The campus of an academic medical center, 比如上州医科大学, 包含大量的研究人员, 今天我们将会见到其中一位研究线粒体质量控制以使心脏更健康的科学家.

Ms. 加吉·米什拉(Gargi Mishra)是北州大学生物化学和分子生物学专业的研究生. 陈新杰, working toward her MD and 博士学位 degrees.

欢迎来到“见多识广的病人”节目. Mishra.

Gargi Mishra: 非常感谢你们邀请我.

主持人安珀·史密斯: Let's start with some basic definitions. 什么是线粒体?

Gargi Mishra: 线粒体 are organelles within our cells.

所以如果我们把细胞想象成有一个质膜，里面有各种各样的东西帮助细胞产生能量, 帮助翻译DNA, 帮助分, mitochondria perform the job of helping produce energy.

如果我们后退一步, mitochondria weren't always in our cells, 我们的细胞并不总是现代的, 他们现在的样子.

许多, 许多, 许多, 许多, 许多年前, 我们细胞的前体, 真核细胞, 吞噬了一个非常古老的细菌. And rather than just eating at that bacterium and digesting it, 这种细菌在细胞中占据了一席之地，成为所谓的内共生体，并开始为细胞提供能量.

这, 在现代, became the mitochondrion within our cell, or, 就像, 我们的细胞内有多个线粒体.

主持人安珀·史密斯: So our cells have evolved over centuries to have mitochondria. And this is in all the cells of our body, right?

Gargi Mishra: 是的. 这存在于我们身体的所有细胞中，因为我们是真核生物, 我们所有的细胞, 真核细胞本质上意味着它的DNA被包装成细胞核, 这也是, 膜结合, 而细菌是原核生物, 那么肯定, 它们有DNA, but it's just not 膜结合 into a nucleus.

主持人安珀·史密斯: 线粒体之所以重要是因为它们的能量功能吗? 这是他们的重要之处吗?

Gargi Mishra: That is what they are known for the most. 如果你想想课本和学生在初中或高中学到的东西, 你知道这句话是:线粒体是细胞的发电站. 所以肯定有那些能量中心帮助细胞产生能量, 但它们对于其他鲜为人知的功能也非常重要.

所以它们对于产生细胞使用的各种代谢物很重要. They're essential for immune signaling. 它们是与细胞死亡和细胞增殖相关的重要信号, the balance of calcium within our cells, and that's especially relevant for different types of cells, 如 heart muscle or skeleton muscle.

The way those types of cells contract and relax, 在很大程度上, depends on the calcium levels within them. So, 是的, 线粒体除了产生能量外还有许多其他功能, but that is what they're known for the most.

主持人安珀·史密斯: 你用了"代谢物"这个词.“你能解释一下那是什么吗?

Gargi Mishra: 代谢物基本上是酶作用的分子，酶可以合成代谢物, 就像, a larger metabolite or break it down into energy. So an example of a metabolite could be glucose, 也可以是乙酰辅酶a, 或者其他各种可以用于能量目的的分子.

或者它可以被转移到另一个不同的途径去超越另一个功能.

主持人安珀·史密斯: So what are the functions that relate to the heart?

Gargi Mishra: 我认为线粒体在心脏中最显著的功能, 首先也是最重要的, 可以肯定的是, 是能源生产. 心脏是一个全天候不间断工作的器官，甚至在我们的父母出生前就开始了.

直到我们咽下最后一口气, 我们的心脏在抽血, and so they require huge amounts of energy, 我们的心脏特别利用脂肪酸作为能量生产的首选底物(来源)并产生ATP(三磷酸腺苷), 哪一个 is the energy currency of the cell.

所以 mitochondria are relevant for that, 首先也是最重要的. 然后，正如我提到的，它们对代谢物合成很重要. 各种各样的胆固醇, 比如心磷脂, 醋酸酯和各种其他代谢物, 是在线粒体内部和周围发生的途径的帮助下产生的吗.

线粒体 are important for calcium homeostasis, 哪一个, 再一次。, 是否与心脏功能和心脏细胞收缩的方式有关，从而使器官能够泵血.

然后, if you were to think about slightly lesser-known functions, 线粒体对于所谓的“氧化还原平衡”很重要.“后退一步, while mitochondria are helping produce energy, that process generates what are called these free radicals or, 活性氧. And, because these can be generated by huge amounts. 这些会导致细胞内的氧化应激. 所以, you would think that mitochondria are the ones producing it, 是他们惹的祸. 但它们也有酶，可以帮助分散和减少一些活性氧, 或活性氧, 正如他们所说的那样.

最后 the even more lesser two known functions. One would be what is called mitochondrial dynamics. So mitochondria can undergo fission and fusion. 融合是指多个不同的微小线粒体融合成一个大线粒体, 或者它们可以发生裂变, 在哪里较大的线粒体可以分解成较小的线粒体, 这有助于在心脏细胞内重新分配能量和代谢物.

最后, 在心脏的背景下，研究或理解最少的功能就是线粒体的及时产生，因为心脏细胞正在做它们应该做的事情, 同时清除受损的线粒体或可能积聚在线粒体外的蛋白质. 这 we refer to as mitochondria biogenesis, 即线粒体的产生和线粒体质量控制, 哪一个 would be the turnover of mitochondria. And those things are also relevant for heart function.

主持人安珀·史密斯: 你用了"氧化还原"这个词.“你能解释一下那是什么吗?

Gargi Mishra: It's a combined term for reduced versus oxidative, 氧化还原平衡, in the context of mitochondria and what they do, 本质上是指线粒体帮助产生能量时产生的活性氧的数量吗.

如果你想了解它的本质，你可以在细胞中有一个更还原的状态. 它基本上是指线粒体内部或周围的电荷. A reduced state would be having more protons, 比如负电荷, and the oxidative state would be having fewer protons.

主持人安珀·史密斯: This is 推荐最近最火的赌博软件's "The Informed Patient" podcast. 我是主持人，安柏·史密斯.

我正在和Gargi Mishra谈话. 她在上州立大学攻读医学博士学位，研究生物化学和分子生物学.

如果我理解正确的话, 线粒体已经成为心肌疾病的治疗区域, 如 cardiomyopathy; arrhythmias, where the heart's electrical system is malfunctioning; heart attacks; heart failure.

So that's kind of already been studied quite a bit, right?

Gargi Mishra: 是的，当然. 线粒体是这些疾病的目标，这是有道理的. 线粒体中的各种基因突变可直接导致心肌病或各种形式的心律失常以及其他类型的损伤, 无论是由饮食习惯引起的生活方式还是他们接触到的毒素, 或者各种不同的药物治疗都可以诱发心肌病，而心肌病也会间接引起这些疾病, 通过引起线粒体功能障碍.

但是，线粒体被瞄准的方式过分强调了它们的生物能量功能. So supplementation of various metabolites, 如, 假设, 乙酰辅酶a或NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)或各种已使用的抗氧化剂, 是不是都过分强调了线粒体的能量生产功能. 或者线粒体的钙稳态功能或者氧化还原平衡, 在较小程度上, targeting mitochondrial dynamics function of those organelles.

但是，作为一种靶向线粒体的方法，尚未被充分研究或利用的仅仅是线粒体的产生和线粒体质量控制.

主持人安珀·史密斯: 这就是你所看到的，对吧?

Gargi Mishra: 是的. 这是我们实验室长期以来一直感兴趣的问题, 我想快速地向一位年长的研究生致敬, 利亚姆科因, MD, 博士学位, who's currently in his intern year at Johns Hopkins, pursuing a physician-scientist training program there. 利亚姆的博士研究重点是, 首先也是最重要的, establishing how defects in mitochondrial production, simply from mitochondrial protein import not occurring, 会导致线粒体表面的蛋白质输入堵塞吗, 以及如何用它来解释各种疾病的机制.

然后如果我们退后一步，我的首席研究员，Dr. 陈新杰, 他的工作, 我会说在2015年左右, helped establish this form of protein-induced stress, 他称之为"线粒体前体积累压力,或mPOS, 哪一个, 再一次。, 是由于帮助形成线粒体的蛋白质不能进入线粒体而导致的吗. 它们会造成线粒体输入通道表面的交通堵塞, 然后这些蛋白质在细胞质中的积累会导致细胞内的压力并最终导致细胞死亡.

所以，基于. 陈的发现和利亚姆的发现, 就像, a new form of mitochondrial dysfunction, 我的项目专注于寻找我们可以逆转mPOS的方法, or ways in 哪一个 we can reverse clogging, 我们称之为试图识别新的抗堵塞途径.

主持人安珀·史密斯: 所以你已经发现了一些问题，现在你正试图找出解决这些问题的方法.

Gargi Mishra: 是的，完全正确.

主持人安珀·史密斯: So protein import defects and protein import stress, 这些东西只影响心脏吗, or are there other areas of the body where that's a problem?

Gargi Mishra: 这是一个非常好的问题. 我的项目和另一个实验室伙伴的项目集中在研究线粒体蛋白输入压力以及它与心脏的关系.

但我们实验室里还有其他模型, 比如我们有一个实验室伙伴在研究线粒体蛋白质输入压力与骨骼肌功能障碍的关系另一个同事则专注于, 并将重点放在, 观察与神经退行性疾病有关的蛋白质输入压力.

你可以说, 就像, 身体里的任何细胞, if there's a defect in how mitochondria are produced, 它们需要这上千种不同的蛋白质才能真正形成线粒体. 如果没有发生, of course mitochondria can perform their function, but also these proteins accumulate in that cell.

然后, 对于细胞来说, 如果他们只是作为, 就像, 垃圾, 因为它们在细胞质中没有作用——如果它们进入线粒体，它们就有作用了——所以细胞必须赶紧尝试降解这些蛋白质. 但在某种程度上, 如果交通堵塞太严重, 这些蛋白质继续积累，成为有毒的聚集体, it can affect the viability of that cell.

所以从技术上讲, 就像, 这种蛋白质输入功能障碍可以影响体内任何类型的细胞. 但具体, whether it be mouse models or in yeast, 哪些是单细胞生物, 我们只在这些情况下学习.

另一点是我们实验室特别关注的原因, 假设, the heart cell or a skeletal muscle cell or neuronal cells, 因为这三种类型的器官系统依赖于大量的能量来运作，也依赖于大量的代谢物和新陈代谢.

主持人安珀·史密斯: Commonly, we think of stress as being a negative. 线粒体蛋白输入压力总是对心脏有害吗?

Gargi Mishra: No. That, 再一次。, is a very excellent question. 我用来研究酵母中蛋白质进口阻塞的突变蛋白的类型, 它转化为一种突变蛋白，这种突变蛋白实际上会导致人类心肌病.

一次又一次, 我们的假设是，这是因为这个突变蛋白被困在了蛋白质输入通道上，阻止了其他线粒体蛋白的输入.

话虽如此, 我们在实验室里有一个老鼠模型，我们只是过度表达这种蛋白质的健康版本(没有突变), as it would be in a disease) by about twofold, 在那个老鼠模型中, 这是我的同事Arnav Rana正在研究的东西——他也是美国心脏协会资助的研究员，在我们的实验室里——他实际上发现的是过度表达我们想要通过通道输入的健康蛋白质的两个拷贝, causes extremely mild levels of protein import stress, and this translates to improved heart function.

And this is an extremely paradoxical finding, 但这也不足为奇因为如果我们从锻炼的角度来考虑, 假设你在做有氧运动, 你要去长跑, 你每天都骑自行车, 或者你在游泳, you're basically pushing your heart to try to keep up with the, 假设, 能量需求或代谢物需求来发挥其功能. 在这些情况下, 线粒体的产生或线粒体的生物发生实际上在某种程度上是上调的. 所以你可以想象如果你想要产生更多的线粒体, you're trying to do more protein import.

所以 while all these proteins are trying to be imported in, 所以新的线粒体可以形成, 在某一时刻, there can be just a mild level of traffic jam. Think about it as, 就像, rush hour, on I-81, right? 这并不一定是因为发生了车祸而导致交通完全堵塞, 但这只是很多汽车试图到达他们需要去的地方. 所以做运动的过程转化成了我们的想法, 我们推测, 它转化为低水平的蛋白质进口压力，最终, 通过各种信号通路, 让你拥有更坚强的心, improved ejection fraction (how much blood the heart pumps), 这是阿纳夫用的读数吗. 还有阿纳夫, 攻读博士学位, 正在试图确定在这些小鼠中导致这种更健康表型(可观察特征)的轻度蛋白质进口应激下游的信号通路是什么.

主持人安珀·史密斯: 很有趣. 我想感谢你抽出时间来告诉我们你的研究.

Gargi Mishra: 非常感谢你，Amber.

主持人安珀·史密斯: 我的客人是Gargi Mishra, a fellow in biochemistry and molecular biology at 推荐最近最火的赌博软件, working on both her MD and 博士学位 degrees.

"The Informed Patient" is a podcast covering health, 科学与医学, brought to you by 上州医科大学 in Syracuse, 纽约, 由吉姆·豪制作.

上期节目请登录gtlindia.net/informed.

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This is your host, Amber Smith, thanking you for listening.